2022年3月23日，《Molecular Therapy》期刊在线发表了题为(wei)《Base-edited Cynomolgus Monkeys mimic core symptoms of STXBP1 encephalopathy》的研究论文(wen)。该研究主要由(you)中国科学院脑科学(xue)与智能技术(shu)卓越创新(xin)中心（神经(jing)科学研究(jiu)所）、上(shang)海脑科学(xue)与类脑研究中心、中(zhong)国科学院灵(ling)长类神经生物学重点(dian)实验室孙强研究平台(tai)、刘真研究组和(he)上海科技(ji)大学黄行许研(yan)究组合作完成。该研究通过单碱基(ji)编辑技术，成功构建了早发癫痫(xian)性脑病食蟹猴模型。该模型在基因、细(xi)胞、脑电活动（EEG）、行为(wei)、药物干(gan)预等方面都(dou)再现了人类病(bing)患典型的临床特征(zheng)。该模型的建立也为(wei)后续的疾(ji)病机理研究(jiu)、干预手段探索(suo)、药物测试等提(ti)供了新的工具。
突触前突触融合蛋(dan)白结合蛋(dan)白1（STXBP1）对于神经递质释放(fang)至关重要。STXBP1基因杂(za)合突变会导(dao)致幼儿期(qi)的STXBP1脑(nao)病（STXBP-E），主(zhu)要症状为(wei)智力障碍和癫(dian)痫。尽管利用小鼠模(mo)型开展的相关(guan)研究取得了诸(zhu)多进展，但却不能很(hen)好地模拟(ni)STXBP1-E患(huan)者中出现的(de)严重癫痫发(fa)作和典型的抑制爆(bao)发脑电图模式。由于(yu)非人类灵长(chang)类实验动物在进化(hua)上与人类更(geng)为接近，研究团队构(gou)建了具有STXBP1突(tu)变的食蟹猴模型。
该研究首先利用(yong)胞嘧啶单碱基编辑器(qi)（A3A）和单(dan)精注射技术对STXBP1基因上的热点(dian)突变R292H进行模拟，随后(hou)通过灵长类胚胎辅(fu)助生殖技术将(jiang)编辑后的胚(pei)胎移植到代孕猴子(zi)宫内，并获得了2只(zhi)出生个体，以及(ji)3只流产猴。基(ji)因型鉴定(ding)和嵌合率分析结果(guo)显示：出生猴的组织(zhi)接近杂合突(tu)变，而流(liu)产猴组织接近纯(chun)合突变，这(zhe)些结果与STXBP1基因(yin)突变纯合致死的(de)报道一致。
表型分析和行(xing)为观察结(jie)果显示：在排除了(le)肌阵挛（短暂的、抽搐的、类似休克的不自主(zhu)运动）后，在两(liang)只出生猴上(shang)都观察到了局灶性(xing)癫痫和单侧(ce)阵挛等典型的癫(dian)痫症状。进一步(bu)的EEG研究发现，STXBP1突变猴(hou)的脑电具有典型的癫(dian)痫放电和爆发抑制(zhi)性模式（suppression-burst EEG）。爆发抑(yi)制性脑电被(bei)广泛认为(wei)是大脑深度(du)失活的基本特(te)征，常见于深度麻(ma)醉，体温过低(di)，昏迷和早发婴儿(er)脑病，这(zhe)种脑电模(mo)式通常与(yu)不良预后相关。在癫(dian)痫动物模型中，这(zhe)些典型的(de)爆发抑制性脑电(dian)模式是第一次被发(fa)现和报道。同时，研究团队还(hai)发现STXBP1突变猴脑电中低(di)频振荡频(pin)率明显高于野生(sheng)猴，这种现象(xiang)也见于婴儿难治(zhi)性癫痫的报道中(zhong)，被称为婴儿(er)痉挛症。
研究团(tuan)队随后对(dui)疾病猴进行了左(zuo)乙拉西坦药(yao)物的干预和脑(nao)电水平的追踪记录(lu)。遗憾的是在(zai)给药后，癫痫症状(zhuang)和脑电模式都(dou)没有明显的好转。放(fang)电源（推测癫痫(xian)灶）主要集中在(zai)前额叶，偶尔会转移(yi)到枕部区域，这(zhe)也反映了当前(qian)药物对难治性癫痫(xian)治疗效果不佳。
该(gai)研究首次利(li)用单碱基编(bian)辑技术获得了癫痫性(xing)脑病非人灵(ling)长类动物模(mo)型，并证明该模(mo)型可以更好地模拟(ni)人类癫痫性脑病，展(zhan)示了非人(ren)灵长类动(dong)物模型在神经系(xi)统相关疾病研(yan)究中的优势和(he)前景。
中科院脑(nao)智卓越中心博士(shi)后陆宗阳(yang)，博士研究生何(he)思婷和庄凌，博士后(hou)姜建为论文共同第一(yi)作者。中(zhong)科院脑智卓越中心(xin)孙强研究员、刘(liu)真研究员和上海(hai)科技大学的黄行许(xu)研究员为(wei)该论文的(de)共同通讯作者(zhe)。本课题还得到(dao)了脑智卓(zhuo)越中心熊志奇研究员(yuan)、张洪钧研究员以及(ji)北京生命科(ke)学研究所曹鹏研究(jiu)员的建议和(he)指导。在论文撰(zhuan)写过程中得(de)到了脑智卓越中心学(xue)术主任蒲慕明院(yuan)士给予的指导(dao)。本工作得到了中科(ke)院、上海(hai)市、科技部及基金(jin)委的项目支持(chi)。
